腫瘤細胞有兩種“死法”,中國科學家詳解決定因子

2020-01-18 10:42:06 來源: 科技日報 作者: 張佳星

科技日報記者 張佳星

人類與死神的戰爭,在癌癥患者的身上比擬成T細胞與腫瘤細胞的戰爭。

T細胞是機體殺腫瘤細胞最重要的戰士,但是一旦腫瘤細胞占了上風,它會麻痹、沉默T細胞,讓它們“繳械投降”,為了幫T細胞識別腫瘤再戰斗。人們將制導開關CAR“安裝”在T細胞上,并將其回輸體內。

2017年美國FDA先后批準商品名為Kymriah和Yescarta的CAR T細胞治療B淋巴細胞白血病。但CAR-T治療會引發非常嚴重的炎癥風暴,學名為炎癥因子釋放綜合征,更為突出的是,CAR T治療效果越好,這種炎癥風暴越強,而過強的炎癥風暴能夠直接導致患者死亡。

此前,醫學界始終無法探究清楚CAR-T治療引發炎癥風暴的免疫機理。通過機制找到有效干預手段,,成為細胞治療領域的重大科學問題。

美國東部時間2020年1月17日《科學·免疫學》(《Science Immunology》)雜志刊發了中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授團隊的研究論文,題為“Gasdermin E-mediated Target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome”。論文對CAR-T細胞攻擊血液癌癥細胞的攻擊方式、產生后果等進行了一系列研究,并給出了清晰的顯微鏡圖象,首次解鎖CAR-T細胞引發“風暴”全過程。

腫瘤細胞居然有兩種“死法”

黃波團隊通過比較分析發現,人工改造的CAR—T細胞引發腫瘤細胞腫脹裂解死亡,即焦亡。而天然T細胞殺傷腫瘤細胞使細胞越來越固縮,即凋亡。二者的不同會引發體內巨噬細胞完全不同的反應。腫脹爆裂釋放的物質強烈激活巨噬細胞釋放大量致炎因子,進而引發病人體內炎癥風暴。

論文第一作者、中國醫學科學院基礎醫學研究所劉玉英副研究員對科技日報記者表示,CAR-T細胞是人工改造的T細胞,其殺傷腫瘤細胞引發腫瘤細胞腫脹裂解,醫學上將這種細胞死亡方式稱為焦亡。但是,機體內天然的T細胞殺傷腫瘤細胞并不引發細胞腫脹,反而是使細胞越來越固縮,醫學上將這種細胞死亡方式稱為凋亡。焦亡和凋亡的本質差別是,前者引發炎癥,是病理過程;而凋亡是細胞正常死亡形式,是生理過程,并不引發炎癥。

腫瘤細胞焦亡前膨脹成大泡泡

“誘殺”還是“搏殺”取決于關鍵因子的數量

隨后,黃波團隊深刻解析造成兩種死亡方式其背后的機制。T細胞殺傷腫瘤細胞主要通過釋放兩種蛋白質作為“炮火”——穿孔素在腫瘤細胞表面打孔,顆粒酶順著孔進入腫瘤細胞內啟動死亡程序。穿孔素和顆粒酶的數量決定了腫瘤細胞是腫脹而死還是固縮而死。當穿孔素和顆粒酶量少時,T細胞殺滅腫瘤細胞像“誘殺”,過量更像“搏殺”,引發腫瘤細胞的“過激反應”腫脹而亡。

“給T細胞裝上CAR,不僅起到制導的作用,還會再碰到癌癥細胞時瞬間激活T細胞的‘殺伐果敢’,具體表現是釋放更多穿孔素和顆粒酶。”劉玉英說,團隊通過原子力顯微鏡的方法拍下了穿孔素擊穿癌癥細胞的孔洞圖像。

黃波團隊研究發現,活化的CAR-T細胞所釋放的穿孔素和顆粒酶的數量遠遠高于自然的T細胞所釋放的量。這種量的差別導致腫瘤細胞內一種誘導焦亡的分子,英文名為gasdermin E,被大量激活,該分子能夠高效在細胞膜表面打孔,導致細胞外的液體進入細胞內,從而使得CAR T細胞所攻擊的腫瘤細胞走向焦亡。

中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波團隊

阻斷炎癥風暴有“抓手”

細胞內包含很多種分子,其一旦被釋放出來,即可刺激免疫細胞釋放炎癥因子。巨噬細胞是機體專職的吞噬細胞,其不僅吞噬入侵體內的病菌,而且吞噬自身衰老的細胞及細胞碎片。不僅如此,巨噬細胞極容易被激活,釋放多種促炎因子。這些促炎因子作用于毛細血管,使得血管擴張(紅),血管通透性增加,血液漏出(腫),并且周圍細胞代謝加快,產熱增加(熱),而促炎因子作用神經末梢產生疼痛,此即為人們熟知的炎癥的紅腫熱痛表現。

黃波團隊研究發現,CAR T細胞所致的腫瘤細胞焦亡,使得細胞內的能量分子ATP,被大量釋放,ATP強烈激活巨噬細胞,使得巨噬細胞大量釋放細胞因子,從而導致機體炎癥風暴。

采用小鼠模型,黃波團隊對上述的多個環節進行干預,均能夠阻斷炎癥風暴的發生。機理的明晰,為阻斷炎癥風暴給出強有力的“抓手”。

據介紹,這項研究工作不僅對當前的免疫細胞療法具有重要的指導意義,對于CAR T治療的炎癥風暴提供潛在有效干預手段,而且對自身免疫性疾病的發病機理以及正在興起的自身免疫性疾病的細胞療法,提供借鑒意義。研究由中國醫學科學院基礎醫學研究所聯合國內多家臨床醫院完成,并獲得國家自然科學基金和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程的資助。

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責任編輯:岳靚

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